这种新药模拟了生活在高海拔地区的健康影响

科学家们正在设计一种新型药物，可以模拟在稀薄的“山间空气”中呼吸的生理益处。

每日服药提供的持续低氧可以挽救重度代谢性疾病，就像 Leigh 综合征一样。

来自格拉德斯通研究所、加州大学旧金山分校和制药公司 Maze Therapeutics 的美国团队报告说，这种名为 HypoxyStat 的新药将大脑中氧气过多的小鼠的寿命延长了 4 倍。

在他们的概念验证实验中，这种药物即使在给神经退行性变晚期的小鼠服用时也有效，因为脑损伤很广泛，一些动物处于死亡边缘。晚期损伤被逆转，运动、肌肉无力和协调性丧失得到改善。

Leigh 综合征是一种罕见的进行性疾病，线粒体不能足够快地利用身体的氧气。组织中的氧气积聚会导致损伤并最终导致细胞死亡。患有 Leigh 综合征的儿童经常死亡在生命的最初几年内.只有大约 20% 的人能活到 20 岁。

通常除 2% 外吸入的氧气最终进入人体的线粒体——著名的细胞“发电厂”，因为它能够利用氧气产生能量。但在高海拔地区，身体会发生变化，因此氧气不容易交付从血液到组织。

开创性的 2016 年实验，研究人员发现，对于 Leigh 综合征的小鼠模型，生活在低氧环境中不仅可以防止脑损伤;它也将其反转。对小鼠的进一步研究2017和2019证实了那些显著的成果。

目前尚不清楚患有 Leigh 综合征的人是否对低氧环境有相同的反应。但加州大学旧金山分校 （UCSF） 的生物化学家 Isha Jain 和她的同事已经在探索一种在药物上模拟这些效果的方法。

与一些运动员在高海拔赛事训练时睡在低压舱中不同，一种可以欺骗身体像在高山上一样运作的药物几乎可以一整天都在起作用，让一个人可以自由地进行他们平常的事情，无论是在室内还是室外。

“让每个患有这种疾病的患者都搬到山上是不现实的，”说Jain 是所有三篇论文以及当前研究的作者。

“但这种药物可能是一种受控且安全的方式，可以为患者带来相同的益处。”

Jain 之前是 Maze Therapeutics 的顾问，该公司赞助了这项 HypoxyStat 研究，她拥有与缺氧疗法相关的专利。

她和她的同事们假设，通过使红细胞在血液中携带更多的氧气，就像他们在高海拔环境中所做的那样，卸载到身体组织中的氧气量将减少。

2017 年，研究人员发现一种称为 GBT-440 或 Voxelotor 的药物，可增加红细胞蛋白血红蛋白与氧结合的亲和力。

当 Jain 和她的团队在生物化学家 Skyler Blume 领导下，将人类红细胞与 GBT-440 一起孵育时，他们注意到这些细胞对血红蛋白的亲和力增加了 75%。

受到结果的鼓舞，研究人员发现了另一种类似 GBT-440 的化合物，并将其命名为 HypoxyStat。

接受 HypoxyStat 治疗的 Leigh 综合征小鼠显示脑损伤显着减少，如下图所示病变的绿色标志物。

即使在疾病的后期，每天服用这种药物也大大延长了小鼠的寿命并逆转了大脑中的广泛损伤。

该研究的作者说：“这种逆转晚期病理学的能力使 HypoxyStat 和相关化合物成为线粒体疾病的有前途的治疗候选药物，而线粒体疾病的早期诊断和干预通常具有挑战性结束.

研究团队现在正在探索第二代版本的 HypoxyStat，它可以更好地转化为灵长类动物模型或人类临床试验.

“基于气体的疾病疗法确实是独一无二的，能够将它们装瓶成药物是一个新的、不寻常的概念，”说耆那教的。“我们很高兴看到这一有前途的战略将我们带向何方。”

该研究发表在细胞.

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