脆性X综合征：治疗遗传性疾病的新希望

脆性 X 综合征是由位于 X 染色体尖端的基因突变引起的遗传性疾病。它链接到孤独症谱系障碍。

脆性X染色体患者会出现一系列症状，包括认知障碍、发育和言语迟缓以及多动症。他们也可能有一些身体特征，如大耳朵和前额、松弛的肌肉和协调性差。

与我们的同事一起乔纳森·沃茨和伊丽莎白·贝里-克拉维斯,我们是一个团队在分子生物学、核酸化学和小儿神经病学方面具有专业知识的科学家。

我们最近发现，导致脆性X综合征的突变基因在大多数患有这种疾病的人中是活跃的，而不是像以前认为的那样沉默。

但是X染色体上受影响的基因仍然无法产生它编码的蛋白质，因为遗传物质未得到正确处理.纠正这个处理错误表明，有一天可能会有针对脆性X症状的潜在治疗方法。

修复有缺陷的RNA剪接

这FMR1基因编码蛋白质调节蛋白质合成。缺乏这种蛋白质会导致大脑中整体过度的蛋白质合成，从而导致脆性X的许多症状。

导致脆性X染色体的突变导致称为CGG重复.每个人的FMR1基因都有CGG重复，但通常少于55个拷贝。具有 200 个或更多 CGG 重复会使 FMR1 基因沉默并导致脆性 X 综合征。

但是，我们发现约70%的人脆性X仍然具有活跃的FMR1基因，它们的细胞机器可以读取。但它的突变足以使它无法指导细胞产生它编码的蛋白质。

基因被转录成另一种形式的遗传物质，称为RNA，细胞用它来制造蛋白质。通常，基因在转录之前被处理，以产生可读的RNA链。这涉及删除非编码序列中断基因并将遗传物质拼接在一起。

对于脆性X染色体患者，进行这种切割的细胞机器会错误地剪接遗传物质，从而无法产生FMR1基因编码的蛋白质。

在实验室中使用细胞培养物，我们发现更正此错误可以恢复正常的RNA功能并产生FMR1基因的蛋白质。我们通过使用称为反义寡核苷酸或 ASO.

当这些遗传物质片段与RNA分子结合时，它们会改变细胞读取它的方式。这可能会对细胞可以成功产生哪些蛋白质产生影响。

ASO已被用于治疗其他儿童疾病，并取得了惊人的成功，例如脊髓性肌萎缩症，现在正用于治疗多种神经系统疾病.

超越小鼠模型

值得注意的是，脆性 X 综合征最常见的是使用小鼠模型进行研究.然而，由于这些小鼠经过基因工程改造，缺乏功能性FMR1基因，因此它们与脆性X染色体患者完全不同。在人类中，导致脆性X的不是缺失的基因，而是导致现有基因失去功能的突变。

由于脆性X的小鼠模型缺乏FMR1基因，因此RNA没有被制造出来，因此不能被遗漏。如果我们使用老鼠，我们的发现是不可能的。

随着进一步的研究，未来对人类的研究有一天可能包括将ASO注射到脆性X患者的脑脊液中，在那里它将进入大脑，并有望恢复FMR1基因的正常功能并改善他们的认知功能。

乔尔·里希特，神经科学教授，麻省大学陈医学院和斯内哈沙阿，分子医学助理教授，麻省大学陈医学院

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