阿尔茨海默氏症专家解释基因突变如何减缓疾病

家族中的疾病通常有遗传原因。有些是基因突变如果遗传，会直接导致疾病。其他是风险基因影响身体的方式增加了某人患上这种疾病的机会。

在阿尔茨海默病，三个特定基因中的任何一个的基因突变都可能导致疾病，其他风险基因增加或降低发展的风险阿尔茨海默氏症.

一些基因突变或变异与导致阿尔茨海默病的其他遗传改变相互作用。

在某些情况下，基因改变可以与引起阿尔茨海默氏症的遗传变异相互作用，从而证明是有益的;它们实际上抑制了其他突变通常会导致的病理性大脑变化。

这些保护性基因变异可以大大减缓或防止认知能力下降。在两个最近的病例报告在家族性阿尔茨海默病上，突变将阿尔茨海默病的症状推迟了几十年。

我是一个神经学家和神经科学家他的职业生涯一直在研究阿尔茨海默病，并在实验室和诊所痴呆。确定基因如何影响大脑化学对于了解阿尔茨海默病如何进展和设计预防或延缓认知能力下降的干预措施至关重要。

淀粉样蛋白假说

在1990年代初期，科学家提出了淀粉样蛋白假说解释阿尔茨海默病是如何发展的。在阿尔茨海默病患者大脑中检测到的第一个神经病理学变化是形成淀粉样斑块– 称为β-淀粉样蛋白的蛋白质块块。

阿尔茨海默氏症大脑中的其他变化，例如另一种称为神经原纤维缠结的异常蛋白质的积累，被认为在疾病过程的后期发展。

β-淀粉样蛋白开始在大脑中积聚长达 15 年在症状出现之前。症状与神经原纤维缠结的数量在大脑中——缠结越多，认知就越差。研究人员试图确定预防或去除大脑中的淀粉样斑块是否是一种有效的治疗方法。

想象一下，当研究人员确定了导致家族性阿尔茨海默病的三种不同基因时，科学界的兴奋程度 - 这三种基因都与β-淀粉样蛋白有关。

第一个是淀粉样蛋白前体蛋白基因。该基因指导细胞产生淀粉样蛋白前体蛋白，该蛋白分解成更小的片段，包括在大脑中形成淀粉样蛋白斑块的β-淀粉样蛋白。

第二个基因被称为早老素1或PSEN-1，一种将前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白所需的蛋白质。

第三个基因，早老素2或PSEN-2，与PSEN-1密切相关，但在少数家族性阿尔茨海默病家族中发现。

这些发现为淀粉样蛋白假说对该疾病的解释增加了力量。然而淀粉样蛋白假说的不确定性和反对在过去的几十年里得到了发展。这在一定程度上与认识到其他几个过程 - 神经原纤维缠结，炎症和免疫系统激活 - 也参与阿尔茨海默氏症的神经变性有关。

该假设也受到重大阻力后许多临床试验试图阻止淀粉样蛋白的作用或将其从大脑中移除不成功.在某些情况下，治疗有明显的副作用。一些研究人员有想出强大的防御的假设。但直到临床试验基于淀粉样蛋白假说可以显示明确的结果，不确定性仍然存在。

具有治疗意义的基因发现

绝大多数——90%以上– 的阿尔茨海默氏症病例发生在晚年，疾病患病率从 65 岁及以上逐渐增加。这类病例大多是散发的，没有明确的阿尔茨海默氏症家族史。

然而，相对较少的家庭具有导致疾病遗传的三种已知基因突变之一。在家族性阿尔茨海默氏症，每一代中有50%的人会遗传突变基因并更早地患上这种疾病，通常是从30多岁到50岁出头。

在 2019 年和 2023 年，研究人员发现了至少两个其他基因的变化，这些基因显着延迟了家族性阿尔茨海默病突变患者的疾病症状发作。这些突变基因是在哥伦比亚的一个非常大的家庭中发现的，该家庭的成员在40多岁时往往会出现阿尔茨海默氏症症状。

一个家庭中的女人携带突变的PSEN-1基因没有任何认知症状直到她70多岁。遗传分析显示，她在编码称为载脂蛋白E的蛋白质，或 ApoE。

研究人员认为这种突变被称为基督城变体- 以新西兰首次发现突变的城市命名 - 负责干扰和减缓她的疾病。

重要的是，她的大脑有大量的淀粉样斑块，但很少有神经原纤维缠结。这表明两者之间的联系被打破了，神经原纤维缠结的抑制数量也减缓了认知丧失。

2023年5月，研究人员报告说同一个大家庭中的两个兄弟姐妹直到60多岁或70多岁后期才出现记忆问题，并且被发现携带编码一种叫做reelin的蛋白质的基因突变。对小鼠的研究表明，卷轴具有对淀粉样斑块沉积的保护作用在大脑中。

在这些患者的大脑中，与患有基督城变异体的患者一样，有大量的淀粉样斑块，但很少有神经原纤维缠结。这一观察结果证实了缠结是导致认知丧失的原因，并且有几种方法可以“断开”淀粉样蛋白和神经原纤维缠结的积累。

寻找可能模仿基督城变体或卷轴突变的保护作用的药物可能有助于延缓所有患者的阿尔茨海默病症状。由于绝大多数非家族性阿尔茨海默氏症在70岁或75岁之后出现，因此阿尔茨海默氏症首发症状出现10年的延迟可能会对阿尔茨海默氏症的出现产生巨大影响降低疾病的患病率.

这些发现表明，阿尔茨海默氏症可以减缓，并有望带来更多的新疗法，有朝一日不仅可以治疗这种疾病，还可以预防它。

启动和停止

尽管有20多年的怀疑和治疗失败，但在过去的几年里，三种不同的治疗方法 - aducanumab，lecanemab和donanemab - 已经看到了积极的结果，这些治疗方法可以去除淀粉样斑块并在一定程度上减缓认知功能的丧失。

尽管仍有关于减缓衰退在多大程度上具有临床意义的讨论，但这些成功为淀粉样蛋白假说提供了支持。他们还建议，最佳治疗需要其他策略。

美国食品和药物管理局 2021 年批准的第一个抗体阿尔茨海默氏症的治疗，aducanumab，以Aduhelm品牌出售，是有争议的。两者中只有一个临床试验在人群中测试其安全性和有效性产生了积极的结果。FDA根据该单一研究批准了该药物，通过加快审批流程满足未满足临床需求的治疗可以得到快速批准。

第二种抗体，Lecanemab，作为Leqembi出售，于 2023 年 1 月通过相同的加速审批途径获得批准。就在那时完全批准2023 年 7 月。

第三种抗体多那单抗成功完成三期临床试验并正在等待更多的安全数据。当提交给FDA时，该机构将考虑批准该药物。

史蒂文·德科斯基，神经病学和神经科学教授，佛罗里达大学

本文转载自对话根据知识共享许可。阅读原文.

宝宝起名