新的双靶点药物可能使抗生素耐药性增加1亿倍

人们很容易将细菌视为地球上最大的祸害之一，因为它们会导致疾病和死亡，以及它们如何反复阻挠我们最好的抗生素，演变成耐药性超级细菌。

但实际上，细菌只是在做它们一直在做的事情——寻找新的生存方式.

虽然寻找新型抗生素继续联合疗法越来越多地接受测试，试图同时抑制多种细菌逃逸途径，以及限制机会微生物的含量产生耐药性随着连续的生物黑客。

这些多管齐下的攻击在对抗菌耐药性方面的有效性如何，一项研究发现，抗菌耐药性是第三大死因2019年，全球仍相当投机但仍然是一个至关重要的策略，以确保我们不会在我们使用的药物中播种进一步的抗生素耐药性。

现在，一个来自美国和中国的科学家团队已计算一类新的双重作用抗生素可能会使细菌进化出耐药性的难度增加1亿倍。

这些合成化合物被称为巨龙，源自1950年代首次发现的较旧的抗生素，细菌在广泛使用后迅速产生耐药性。

经过几十年的药物开发，研究人员不断修补化学结构，取得了突破2010年问世当通过在大环内酯类中心环上添加喹诺酮类侧链以提高其效力来开发宏酮类药物时。

这些新化合物成为以其“出色的抗菌特性”和甚至杀死耐药细菌菌株的能力——但没有人知道是什么分子特征赋予了 macrolones 优越的特性。

为了找到答案，伊利诺伊大学芝加哥分校（UIC）的生物科学家埃琳娜·亚历山德罗夫（Elena Aleksandrov）及其同事合成了三种新的macrolones，并分析了它们的分子结构，以弄清楚它们如何阻断关键的细菌细胞功能。

他们发现这些macrolones以两种方式杀死细菌：通过干扰一种在复制过程中解开和折叠DNA的细菌特异性酶，或者通过抑制细胞的蛋白质生产工厂。核糖体– 或两者兼而有之。

“这种抗生素的美妙之处在于它通过细菌中的两个不同靶点杀死，”解释亚历山大·曼金（Alexander Mankin），UIC制药科学家，这项新研究的资深作者。

“如果抗生素以相同的浓度击中两个靶点，那么细菌就会通过在两个靶点中的任何一个中获得随机突变而失去耐药性的能力。

更重要的是，Macrolons在没有激活任何已知抗性基因的情况下消灭了实验室培养的细菌，并显示出对众所周知的耐药性超级细菌的“显着提高的活性”，包括肺炎链球菌.

“通过基本上以相同的浓度击中两个目标，优点是你使细菌几乎不可能轻易地提出简单的遗传防御，”UIC的结构生物学家Yury Polikanov说.

但是，仍有工作要做，以加强这些新的双重作用抗生素对致命和灵活的细菌菌株的防御能力。

根据研究人员的估计，耐药性可能“几乎不可能”，但我们不应该低估细菌可能从袋子里掏出来破坏这些新抗生素的遗传技巧。

“所有这些工作的主要成果是了解我们需要如何向前迈进，”说曼金。“我们给化学家的理解是，你需要优化这些宏子才能达到这两个目标。

该研究已发表在自然化学生物学.

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