Moderna 能否在基于 COVID-19 mRNA 研究的 HIV 疫苗方面取得重大突破？

我在非常有希望的阵营。

在我的非专业意见中，成功培养针对 HIV 的良好抗体的主要挑战之一是难以产生稳定的 HIV 外壳蛋白。由于其非结构化铰链结构域、众多糖基化位点和三聚化，HIV Env 蛋白是众所周知的合成蛋白质。由于这个众所周知的生物物理学问题，过去使用 HIV 部分来提高免疫反应的尝试都失败了，因为大多数抗体是针对更不保守的 GP120 亚基而不是稳定和保守的 GP41 亚基产生的。这种不良的免疫反应使 HIV 完全逃避了人体免疫系统。

经过数十年的生物物理学研究，科学家们发现获得正确免疫反应的最佳方法是将 Env 蛋白打开为所谓的前发夹中间体，该中间体暴露 gp41 结构域。这与 SARS-CoV2 疫苗设计非常相似，后者利用 2P 突变来稳定融合前峰值。

由于用稳定的前发夹 HIV 包膜减毒一直是一个挑战，我们在很大程度上依赖于亚基方法。但是我们有一个相当有限的生产方法工具箱来制作正确的子单元。如前所述，可溶性单体 gp120 亚基几乎无用。制作稳定的三聚体非常痛苦，因为您需要同时生产三聚体并获得正确的聚糖。理想情况下，我们会有一个膜锚定的稳定的融合前三聚体，它为我们带来了许多纳米颗粒疫苗的设计。

但是，表达糖基化、膜锚定的稳定融合前三聚体的另一种途径是根本不利用蛋白质合成方法。我们可以利用宿主细胞的表达能力为我们呈现所需的抗原。这就是 mRNA 平台的用武之地，理论上，这绕过了现有疫苗技术的大量技术挑战。

我也希望这能回答另一个经常被问到的问题，如果我们花尽可能多的时间研究艾滋病毒，我们会花时间研究冠状病毒，我们会有疫苗吗？我会争辩说，我们对设计有效的冠状病毒疫苗如此了解的唯一原因是因为我们花了很多时间来应对艾滋病毒。

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