出乎意料的结果显示神秘的阿尔茨海默病信号可能保护大脑

大脑中 tau 蛋白的缠结是阿尔茨海默病的标志，但最近，这些关键的细丝获得了它们并不完全应得的“坏人”名声。

就像 Jekyll 和 Hyde 的故事一样，tau 的故事是一个复杂混合好与坏。

对果蝇和大鼠脑细胞的令人惊讶的新研究表明，tau 蛋白通常可以保护大脑免于退化。只有当它们不存在或有缺陷时，它们才会导致脑部疾病。

“通过揭示 tau 令人惊讶的新神经保护作用，该研究为减缓、逆转和治疗神经退行性疾病的潜在新策略打开了大门，”说来自美国贝勒医学院的神经科学家 Hugo Bellen。

研究结果支持潜在的根源阿尔茨海默病，其中心是脂肪飞沫在大脑的结缔组织中。

这些脂肪飞沫有点像装神经废物的垃圾袋。当神经元需要清除活性氧 （ROS） 等有毒物质时，它会将其废物输出到邻近的细胞，称为神经胶质细胞，然后将 ROS 包装成脂滴。

“这个过程有效地去除和中和这些有毒脂质，”解释Lindsey Goodman，Bellen 实验室的神经生物学家。

然而，当果蝇的神经胶质细胞中不存在 tau 蛋白时，这些脂滴就无法形成，有毒的 ROS 会在大脑中积累，导致运动缺陷。

古德曼和她的同事发现，即使损失 50% 的健康 tau 也足以破坏脂滴并导致果蝇大脑的毒性。

在大鼠和人类的神经胶质细胞中也观察到类似的效果，这表明 tau 在像我们这样的哺乳动物中也发挥着神经保护作用。

这些发现暗示了 tau 的全新好处。这些蛋白质在人脑中含量丰富，当健康时，它们折叠和绑定在一起为脑细胞创建内部“骨架”。

然而，当 tau 缺失或突变并且其折叠出错时，问题就开始出现。

在具有相同 tau 突变的“人源化”果蝇模型中，在某些情况下阿尔茨海默病疾病中，研究人员发现 tau 蛋白无法再对抗不断上升的 ROS 水平。

当 ROS 在实验中增加时，tau 突变的果蝇对其神经胶质细胞表现出显着损伤。

研究作者说，提供了“令人信服的证据”，证明 tau 丢失仅在存在 ROS 的情况下是有害的。这可能会解释了为什么基因编程为缺乏 tau 的小鼠直到老年 ROS 水平开始积累时才表现出神经退行性的迹象。

换句话说，导致问题的不仅仅是缺乏健康的 tau。这就是缺乏健康的 Tau 与有毒大脑副产物的激增相互作用的方式。

“虽然低水平的 ROS 是有益的，但过量的 ROS 对细胞有害，因为它会触发其他有毒形式的分子的产生，从而诱导氧化应激，”解释古德曼。

近年来，错误折叠的 tau 蛋白已经出现作为阿尔茨海默病最早的生物标志物之一，能够损伤或杀死神经元随着时间的推移。但科学家们仍在试图弄清楚这些缠结是神经退行性变的根本原因，还是对其他一些潜在问题的回应.

虽然在阿尔茨海默病患者的一些大脑中发现了 Tau 的缠结，但突变的蛋白质无法完全解释这种神经退行性疾病的所有不同亚型。

在过去的 17 年里，30 多种药物tau 已达到的目标临床试验在动物模型中显示出前景之后，但迄今为止没有一个产生好处在人类患者中。

新研究表明，全面攻击在所有形式的 tau 上可能会淘汰“好”玩家和“坏”玩家。

当谈到 tau 相关的脑部疾病时，细微差别似乎是关键。

该研究发表在自然神经科学.

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