图像捕捉阿尔茨海默氏症等疾病中蛋白质崩溃的关键时刻

为了在我们身体的细胞内执行无数的功能，许多类型的勤劳蛋白质会从称为冷凝物的密集液滴中滑入和滑出加速生化反应根据需要。

但这种流动性会在疾病中崩溃——例如阿尔茨海默氏症疾病帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症 （ALS） – 其标志是在神经细胞中形成的块状蛋白质的固体聚集体。

现在，一组研究人员已经开发出一种新的方法，用于成像已知在神经退行性疾病中聚集的蛋白质开始聚集在一起的那一刻。

形成团块等标志性结构，斑块和缠结的原纤维，“蛋白质不再表现出快速可逆性，回到液体形式，”解释领导这项研究的悉尼大学的蛋白质生物物理学家Yi Shen。

“因此，监测冷凝水动力学至关重要，因为它们直接影响病理状态。

过去的研究表明，聚集在ALS（一种影响运动功能的衰弱性疾病）中的蛋白质以非常高的浓度以“过饱和”状态存在超过其典型溶解度.换句话说，这些蛋白质以可溶性形式在边缘摇摇欲坠，如果细胞不堪重负，它们很容易凝固。

为了仔细研究这些蛋白质的行为，Shen及其同事开发了两种新方法来密切监测蛋白质从液相到固相的转变。

他们的第一个测试是针对一种称为融合在肉瘤（FUS）蛋白中的DNA / RNA结合分子，该分子聚集在ALS和额颞痴呆中。

当像FUS这样的蛋白质在冷凝物中浓缩为凝胶时，致密的富含蛋白质的相被稀释的分子耗尽的相包围。将如此多的蛋白质靠近在一起可以使混合物进一步聚集，不可逆地形成固体团块。

研究人员对FUS凝聚物的溶液进行了成像，因为它们在24小时内形成，使用两种方法收集通过致密蛋白质“球”折射并从致密蛋白质“球”散射回来的光。这些图案反映了冷凝水的内部结构和密度，冷凝水在五天后凝固。

“我们使用快速相机以高帧速率记录长明场图像序列。这使我们能够同时探索快速（以高帧速率采集）和慢速动态（通过长时间采集），“Shen及其同事在他们发表的论文中写道.

就像黑夜中的爆炸一样，你可以看到荧光绿色蛋白质从黑暗中出现，因为它们聚集在一起，似乎从凝结物边缘的溶液中拉出越来越多的蛋白质，直到整个质量似乎内爆。

如果您在上面的延时视频中错过了这一点，请再次仔细观察：它显示了从液体到固体蛋白质的转变从球形冷凝物的外边缘开始，球形冷凝物变稠并向内迁移到核心，直到整个液滴变成固体状凝胶。

“这是从基本角度理解神经源性疾病如何发展的一大步，”说沈。

“我们现在可以直接观察到这些关键蛋白质在纳米尺度上从液体到固体的转变 - 百万分之一米的规模，”增加Daniele Vigolo，悉尼大学的生物医学工程师。

虽然这些实验是在实验室制造的蛋白质溶液中进行的，而且细胞内显然还有更多的事情发生，但研究人员表示，他们的发现为神经退行性疾病背后的基本物理过程提供了新的见解。

如果成像技术可以与其他蛋白质复制，我们可能会更多地了解这些蛋白质相互作用的奇怪方式。

该研究已发表在美国国家科学院院士.

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